J Exp Med:洞察DNAH17错义突变导致精子尾部结构不稳定及弱精子症

根据世界卫生组成员织的基准，粪便中都前向革新运动的受精卵少于32%即为过强受精卵病病变。革新运动能力很差的受精卵难以穿行女性生殖道而与卵子结合，从而随之而来生育力很差甚至生子。研究工作暗示，过强受精卵病病变约九成男性生子的19% 。尽管许多因素（如生活方式、滋生、精索下肢以及感染等）意味著会随之而来过强受精卵病病变，但表现型因素也是特别大的原因。受精卵头部的核心本体又被叫做轴丝，它是由9组成员细胞内二联体的中都心两根中都央细胞内复合形成的9+2本体，是受精卵革新运动的本体基础。每组成员细胞内二联体可分为A、B亚细胞内，其中都A亚细胞内呈“O”字形，B亚细胞内呈“C”字形，其开口的两端附着于A亚细胞内上。根据两根中都央细胞内复合所在的水平面把细胞内二联体分成两部分，一部分有4组成员细胞内二连体，另一部分有3组成员细胞内二联体。在第三组成员细胞内二联体中都，其楔端的被界定为1号细胞内二联体，顺着B亚细胞内开口的方向，共五为2-9号细胞内二联体。A亚细胞内上附着有内、外动力前臂，这些前臂是由重支链、楔端支链和原核生物蛋白组成员成，其中都重支链蛋白（dynein axonemal heavy chains）能够裂解ATP，为受精卵革新运动备有高能量。2019年10月28日，中都国科学技术大学史庆华教授团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次路透社了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义基因型特异引发4-7号细胞内二联体不稳定，并随之而来过强受精卵病病变。首先，史庆华课题组成员推断出了一个巴基斯坦近亲结婚家另有，该家另有共有3位男性生子病变，病变受精卵数目和形态但会、但革新运动能力很差，纯出为过强受精卵病病变。利用透射电子纯微镜对病变的受精卵头部本体进行观察，推断出其受精卵头部西段本体但会，但主段和中都段呈现高比率的4-7号细胞内二联体遗漏。通过对该家另有成员的同类型外纯子基因组和Sanger基因组等分析，锁定DNAH17的纯合错义基因型（c.G5408A，p.C1803Y）为该家另有过强受精卵病病变的潜在免疫基因型。DNAH17蛋白是位于轴丝外动力前臂上的重支链蛋白，能够裂解ATP，从而为受精卵革新运动备有高能量。该研究工作验证了DNAH17蛋白在不同组成员织中都的表达和相对于，推断出DNAH17特异性地表达于睾丸中都，且主要相对于在受精卵头部。为了确定他们推断出的DNAH17基因型是不是会随之而来受精卵头部轴丝诱发，史庆华教授团队利用CRISPR/Cas9技术制取了与病变基因型相同的血清数学模型。推断出Dnah17基因型血清也呈现与病变同样的受精卵诱发，即受精卵革新运动能力纯着下降，附睾楔内受精卵头部西段本体但会，但主段和中都段呈现高比率的4-7细胞内二联体遗漏，暗示DNAH17的这种纯合错义基因型似乎会随之而来过强受精卵病病变。进一步的研究工作推断出，基因型血清睾丸、附睾头和附睾体中都的受精卵轴丝本体都未见诱发，只有附睾楔中都的受精卵才呈现4-7号细胞内二联体的遗漏， 提示4-7号细胞内二联体的遗漏不是由于受精卵头部受精过程中都的细胞内形成缺陷随之而来的。附睾楔是受精卵磁盘的场所，那么受精卵头部4-7号细胞内二联体的遗漏是不是由于附睾头部微环境或受精卵在附睾内存放星期长而随之而来的呢？为回答这些问题，作者将附睾体末端绝育，使受精卵不能进入附睾楔。无聊的是，随绝育星期延展，基因型血清附睾体中都的受精卵也呈现高比率的头部西段和中都段4-7号细胞内二联体遗漏，提示：不是由于附睾头部微环境而是由于受精卵的长星期存放随之而来了受精卵头部西段和中都段4-7号细胞内二联体不稳定。该研究工作成果首次说明了动力前臂蛋白对依靠受精卵头部轴丝本体的稳定是必需的，也提示受精卵头部9组成员细胞内二联体的本体、分子组成员成和特性意味著不同。这些推断出不仅加深了对受精卵头部轴丝本体的认识，也为这类过强受精卵病病变病变的诊断、研制取而代之治疗作法、以及以生育为目的的指导同房等备有了科学依据。原始出处：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]